Nació en Cuenca hacia 1499 y murió en Nápoles en 1541. Hermano gemelo de Alfonso (v.), de familia noble, pasa sus primeros años en el ambiente de la corte, entrando hacia 1524 en el servicio del marqués de Villena que acogía en su casa un centro de «alumbrado» dirigido por Pedro Ruíz de Alcaraz. Más tarde se matricula en Alcalá, estudiando fundamentalmente el griego. La publicación (1529) del Diálogo de doctrina cristiana (v.), denunciada a la Inquisición y juzgada por una comisión teológica de la Universidad de Alcalá, que sin embargo, no lo hace muy severamente, le mueve a abandonar España definitivamente. En Italia ejerce algunas misiones diplomáticas, nombrándole Clemente VII «camerarium nostrum».
En 1535 se establece en Nápoles en calidad de agente político imperial, y allá dirige espiritualmente un grupo centrado en Julia Gonzaga, la seductora napolitana, al que asistían, entre otros, Pietro Camesechi, más tarde condenado a la hoguera, Pedro Mártir, Varmigli, etc. Poco sabemos de su vida a partir de 1537. Personaje curioso, místico peculiar, fuera de serie, como su hermano al servicio de la idea imperial de Carlos V, y así lo atestigua su correspondencia con el cardenal Ercole Gonzaga, es con su hermano Alfonso el representante más típico del erasmismo en España, y, en efecto, con el propio Erasmo mantiene una interesante correspondencia a partir de 1528. De salud delicada, espíritu más refinado que activo y emprendedor, Valdés es el reformista sagaz, tolerante, deseoso, más que de polémica y ruptura, de una vida religiosa más íntima y menos formalista. Su labor literaria ofrece el doble aspecto del reformista místico y del filólogo. En la primera dirección su labor fundamental se desarrolla en Nápoles tanto como autor como divulgador y traductor de textos religiosos, dirigidos a su íntimo círculo napolitano.
Se trata de obras escritas con más intención religiosa que literaria, por lo que son comprensibles sus defectos formales, llenas de fervor e inquietud religiosa, en algunos momentos de una intimidad en la que rezuma el cálido ambiente del círculo y de la belleza de Julia Gonzaga. Además del citado Diálogo de la Doctrina cristiana (v.), recordamos Alfabeto cristiano (v.), cuyo original castellano se ha perdido, conociéndose sólo por la traducción italiana, en la que interviene Julia Gonzaga, y se expone la tesis fundamental del amor a Dios como causa de acción; Las ciento diez consideraciones divinas (v.), la más completa de sus obras religiosas, reflejo de los coloquios con sus discípulos y de orientación erasmista, con sentimientos amplísimos y desbordados, como el perdón general, confianza ilimitada en Dios, etc. Comentario a la epístola de San Pablo a los romanos, la interpretación de los Salmos, trabajos exegéticos sobre San Mateo, San Pablo, etc.
Si bien la personalidad fundamental de Valdés es esencialmente la mística religiosa, desde el punto de vista literario es más interesante su obra filológica, el Diálogo de la lengua (v.), escrita en Nápoles, probablemente durante su primer período de estancia. Dentro de la corriente dignificadora de las lenguas romances al estilo de Pietro Bembo en Italia y J. du Bellay en Francia, y en un correctísimo estilo, es por una parte un intento de historia crítica de la lengua castellana y por otra un estudio de las más importantes obras literarias castellanas. De fría y sutil exposición doctrinal, suavemente irónica en sus ataques (v. gr. contra Nebrija) y de una elegancia y refinamiento exquisitos, este coloquio es sin duda una de las obras maestras del renacimiento español. Su doctrina es en general acertada, con claras previsiones sobre la puntuación, los arcaísmos y la evolución de la lengua.
Interesa destacar, y adviértase en ello un síntoma de la claridad mental de Valdés, cómo en esta obra el autor abandona su preocupación religiosa para estrictamente ceñirse al tema. Resumiendo, Valdés es uno de los humanistas españoles más característicos; espíritu ávido, vertió su ansiedad en una doctrina misticista sobre la base del desprecio de la razón humana, enturbiada por el pecado original, y del conocimiento y sentimiento en el sentido de la profundidad, de Dios. Ésta es su dimensión fundamental, a la que enriquece, o mejor nos la hace suponer más compleja, dilatada, su Diálogo de la lengua. En vida, en parte por su condición política pública, quizá también por su poca aparatosidad, escapó a las persecuciones. Bajo Pío V su doctrina fue condenada y alguno de sus miembros quemado. Valdés ya había muerto.