La Historia del caballero Des Grieux y de Manon Lescaut es uno de los largos relatos contenidos en las Memorias de un hombre de calidad retirado del mundo. La celebridad de la novela breve superó muy pronto a la de la obra entera y ya en 1753 fue publicada separadamente. En Amiens, el joven de diecisiete años Des Grieux, conoce a Manon Lescaut, a quien sus padres quieren encerrar en un convento por ser de una naturaleza demasiado «inclinada al placer».
Se enamora de ella e, interrumpiendo sus estudios de filosofía, se escapa con la muchacha a París. Pero Manon, irremisiblemente atraída por el dinero, lo traiciona con un financiero. El desilusionado Des Grieux sigue los consejos de su amigo Tiberge y entra con él en el seminario de Saint-Sulpice. Allí lo encuentra Manon, que no tiene dificultades en volver a conquistarlo. Para satisfacer la codicia de Manon, Des Grieux busca ganancias en el juego. Pero Manon, con la ayuda de su hermano, encuentra otro rico protector; Des Grieux le arrebata la amante y el dinero que le había dado a ésta. Ambos son arrestados.
Des Grieux consigue evadirse y liberar a Manon. Reemprenden la vida de estratagemas hasta el día en que el último protector enredado los hace arrestar nuevamente. A instancias del padre de Des Grieux, Manon es condenada a ser deportada a Lousiana. Pero Des Grieux, liberado, la sigue a Nueva Orleáns. Allí, los dos amantes tienen que huir después de un duelo de Des Grieux con el hijo del gobernador, y en la fuga a través del desierto Manon perece. Des Grieux, hundido, es llevado nuevamente a Francia por el fiel Tiberge, el cual había seguido sus pasos hasta América.