La historia transcurre en Lombardía entre 1618 y 1630, en el tiempo de la dominación española. Don Abbondio, párroco de un pueblecito situado a orillas del lago de Como, está realizando su acostumbrado paseo de la tarde cuando es abordado por dos «bravi» (matones) de don Rodrigo, el señor del lugar, que le intiman a no celebrar el matrimonio de Renzo Tramaglino con Lucia Mondella.
Don Abbondio, a quien sólo una infinita prudencia ha mantenido hasta ese momento apartado de los innumerables peligros de un siglo de privilegios y de violencias, se apresura, al día siguiente, a despachar a Renzo, cuando éste viene a concretar los últimos acuerdos. Renzo, tras haber interrogado a Perpetua, la criada de don Abbondio, consigue finalmente saber que don Rodrigo ha prohibido el casamiento porque está encaprichado de Lucia.
El joven piensa en dirigirse al abogado Azzeccagarbugli, pero éste al oír el simple nombre del señor se echa precipitadamente atrás. Se intenta celebrar el matrimonio por sorpresa, pero don Abbondio frustra el intento. Mientras, los «bravi», a las órdenes de Griso, han ido a raptar a la muchacha: no hay tiempo que perder, los pobres «novios» tienen que abandonar el pueblo. Con la ayuda de un buen monje, fray Cristoforo, Lucia y su madre, Agnese, se refugian en un monasterio de Monza; Renzo se dirige a Milán con una carta para un hermano religioso de fray Cristoforo.
En el monasterio de Monza, se ocupa de las dos mujeres Gertrude, que se hizo monja a la fuerza y se halla unida por lazos deshonestos a un noble, Egidio; éste, juntamente con el Innominado —otro señor violento y hecho a toda clase de delitos—, hace raptar a Lucia para don Rodrigo. Pero, desde hace tiempo, remordimientos y arrepentimientos agitan el ánimo del Innominado: la vista de Lucia, tan injustamente atormentada, y la llegada del buen cardenal Borromeo desencadenan la crisis. En lugar de entregar a Lucia al prepotente don Rodrigo el Innominado la deja en libertad.
Junto con su madre, la muchacha es confiada a doña Prassede, la mujer del docto don Ferrante. Renzo, mientras tanto, ha llegado a Milán en un momento bastante poco afortunado; mientras el pueblo se amotina a causa de la carestía, Renzo, que ha bebido un tanto demasiado en una posada, comienza a farfullar contra los poderosos: tomado por uno de los cabecillas de la asonada, es arrestado por dos esbirros. Pero es puesto en libertad ante la furia del pueblo y puede así abandonar Milán: busca refugio en Bérgamo, en casa de su primo Bortolo. La guerra desgarra Lombardía: bajan los lansquenetes, las poblaciones huyen. La peste estalla en Milán.
Renzo regresa a la ciudad, tras enterarse de que Lucia es huésped de don Ferrante; pero la joven ha contraído la enfermedad y se encuentra en la leprosería. Aquí, finalmente, Renzo da con ella. Pero existe un nuevo obstáculo: Lucia, durante su estancia en el castillo del Innominado, hizo voto de castidad a la Virgen si conseguía escapar del peligro. Fray Cristoforo, que en la leprosería se prodiga en curar a los apestados, la libera del voto. Lucia sana y la peste se aplaca después de haber causado innumerables víctimas, entre ellas don Rodrigo y fray Cristoforo. Después de tantas vicisitudes, los dos «novios» pueden convertirse finalmente en marido y mujer.