La historia transcurre en Lombardía entre 1618 y 1630, en el tiempo de la dominación española. Don Abbondio, párroco de un pueblecito si­tuado a orillas del lago de Como, está realizando su acos­tumbrado paseo de la tarde cuando es abordado por dos «bravi» (matones) de don Rodrigo, el señor del lugar, que le intiman a no celebrar el matrimonio de Renzo Tramaglino con Lucia Mondella.

Don Abbondio, a quien sólo una infinita prudencia ha mantenido hasta ese mo­mento apartado de los innumerables peligros de un siglo de privilegios y de violencias, se apresura, al día siguien­te, a despachar a Renzo, cuando éste viene a concretar los últimos acuerdos. Renzo, tras haber interrogado a Perpetua, la criada de don Abbondio, consigue finalmen­te saber que don Rodrigo ha prohibido el casamiento por­que está encaprichado de Lucia.

El joven piensa en dirigirse al abogado Azzeccagarbugli, pero éste al oír el sim­ple nombre del señor se echa precipitadamente atrás. Se intenta celebrar el matrimonio por sorpresa, pero don Abbondio frustra el intento. Mientras, los «bravi», a las órdenes de Griso, han ido a raptar a la muchacha: no hay tiempo que perder, los pobres «novios» tienen que abandonar el pueblo. Con la ayuda de un buen monje, fray Cristoforo, Lucia y su madre, Agnese, se refugian en un monasterio de Monza; Renzo se dirige a Milán con una carta para un hermano religioso de fray Cristoforo.

En el monasterio de Monza, se ocupa de las dos mujeres Gertrude, que se hizo monja a la fuerza y se halla unida por lazos deshonestos a un noble, Egidio; éste, juntamen­te con el Innominado —otro señor violento y hecho a toda clase de delitos—, hace raptar a Lucia para don Ro­drigo. Pero, desde hace tiempo, remordimientos y arre­pentimientos agitan el ánimo del Innominado: la vista de Lucia, tan injustamente atormentada, y la llegada del buen cardenal Borromeo desencadenan la crisis. En lu­gar de entregar a Lucia al prepotente don Rodrigo el In­nominado la deja en libertad.

Junto con su madre, la mu­chacha es confiada a doña Prassede, la mujer del docto don Ferrante. Renzo, mientras tanto, ha llegado a Milán en un momento bastante poco afortunado; mientras el pueblo se amotina a causa de la carestía, Renzo, que ha bebido un tanto demasiado en una posada, comienza a farfullar contra los poderosos: tomado por uno de los ca­becillas de la asonada, es arrestado por dos esbirros. Pero es puesto en libertad ante la furia del pueblo y puede así abandonar Milán: busca refugio en Bérgamo, en casa de su primo Bortolo. La guerra desgarra Lombardía: bajan los lansquenetes, las poblaciones huyen. La peste estalla en Milán.

Renzo regresa a la ciudad, tras enterarse de que Lucia es huésped de don Ferrante; pero la joven ha contraído la enfermedad y se encuentra en la leprosería. Aquí, finalmente, Renzo da con ella. Pero existe un nue­vo obstáculo: Lucia, durante su estancia en el castillo del Innominado, hizo voto de castidad a la Virgen si conse­guía escapar del peligro. Fray Cristoforo, que en la le­prosería se prodiga en curar a los apestados, la libera del voto. Lucia sana y la peste se aplaca después de haber causado innumerables víctimas, entre ellas don Rodrigo y fray Cristoforo. Después de tantas vicisitudes, los dos «novios» pueden convertirse finalmente en marido y mujer.