Es la historia de la ascensión y del declive de una familia de la burguesía mercantil del siglo XIX, propietaria en Lübeck de una empresa de cereales fundada en 1768. En torno a los primogénitos de cuatro generaciones, Johann «sénior», Johann-Jean «júnior», Thomas y Hanno, se anudan las complejas vicisitudes de una multitud de personajes representativos de los diversos estratos sociales. La novela se abre con una comida ofrecida por el viejo Johann con objeto de inaugurar la nueva sede, un espléndido edificio que perteneciera en otros tiempos a los Rotenkamp. Las diversas fortunas de la familia aumentan, Johann «júnior» se convierte en cónsul de los Países Bajos y Thomas en senador.
Thomas mismo adquiere una nueva sede todavía más prestigiosa. Pero los gérmenes de la decadencia, en un principio presentes como un callado mal oscuro, se hacen cada vez más manifiestos. El hermano menor de Thomas, Christian, que representa la conducta irregular de la familia, acaba sus atormentados días en un sanatorio. La hermana mayor, Tony, pasa sin suerte de un matrimonio a otro. El último heredero, Hanno, muere de tifus y con él los Buddenbrook se extinguen.