El tío Tom, un esclavo negro de espíritu noble y gentil, vive en Kentucky al servicio de la familia Shelby, gozando de gran consideración tanto entre los criados como entre los amos. Pero un imprevisto apuro financiero obliga a los Shelby a vender parte de sus esclavos; mientras que algunos de ellos huyen (como la joven mulata Elisa con su hijito), Tom acepta someterse a su destino por amor a sus amos y recibe del joven George Shelby la solemne promesa de que será liberado.
Tras ser separado de su mujer y de sus hijos, Tom es vendido a un mercader de esclavos, pero en el viaje por el Mississippi salva la vida a Eva, la hija pequeña del acaudalado St. Cailre, que, en agradecimiento, se lo lleva con él a su residencia de St. Louis. La presencia de Eva y de la pequeña esclava negra Topsy alegra la nueva existencia de Tom. Pero la muerte de su amita, que no tarda en verse seguida por la del padre, pone punto final a esta precaria calma. Vendido en una subasta, Tom es adquirido por Simón Legree, un sádico plantador entregado al alcohol, para quien la religiosidad y la fuerza moral del nuevo esclavo son fuente de un oscuro terror.
Cuando Tom se niega a revelar el lugar donde se hallan escondidas dos esclavas fugitivas, Legree lo azota a muerte. George Shelby, que llega para rescatarlo, no puede recoger más que sus últimas palabras de bondad y de perdón, pero al regresar a su casa concede la libertad a todos sus esclavos.