Nació en Berlín en 1667 y murió en Londres el 20 de julio de 1752. Hijo de un pastor protestante, estudió música con G. Klingenberg y Grosse y obtuvo ya a los catorce años un cargo en la corte de Prusia, cargo que abandonó en 1697 para marchar a Holanda y de allí a Londres, donde entró a formar parte de la orquesta del teatro Drury Lane (1700). Participó en la fundación de la Academia de Música Antigua y en 1712 fue nombrado organista y compositor del duque de Chandor, para el cual escribió música sacra. Habiendo obtenido en 1713 la licenciatura en música en Oxford, publicó Pepusch en 1716 doce cantatas para voces e instrumentos, una de las cuales, Alexis, obtuvo un éxito excepcional hasta el punto de mantenerse en el repertorio corriente durante cerca de siglo y medio. Habiendo obtenido el cargo de director del Lincoln’s Inn Fields Theatre, Pepusch representó en él gran número de «masques» y comedias musicales.
Pero la gran ocasión le fue ofrecida por John Gay (v.), el cual le pidió que le pusiera música a La ópera del mendigo (1728, v.), la obra satírica que debía marcar el comienzo de la afortunada fórmula de la «bailad opera». Pepusch hizo uso de melodías y danzas populares (o en boga) inglesas y francesas, así como de algunos fragmentos de Händel, los instrumentó y armonizó y los hizo preceder de una obertura. Los elementos populares, una mordaz notación caricaturesca, cierta parodia en las florituras, la sustitución del recitado por el diálogo indican una intención satírica también en la música (intención procedente de la música italiana, entonces triunfante en Londres), pero con moderación y equilibrio, con un sentido positivo de afirmación, en lugar de cruda negación, que dan al trabajo de Pepusch una fisonomía discreta y acabada en relación con el espíritu acre y corrosivo de Gay.
El enorme éxito de La ópera del mendigo impulsó a Gay a darle una segunda parte, Polly, para la que también fue designado Pepusch con el fin de que escogiera y armonizara la parte musical; pero la censura prohibió su representación, que no se efectuó hasta 1777, cuando hacía tiempo que habían muerto los autores. Pepusch se dedicó también a la enseñanza, publicó un Short Treatise on Harmony (1730-31) y terminó su carrera como organista de Charter House.
C. Marinelli