Nació el 28 de marzo de 1817 en Morra Irpina (hoy Morra De Sanctis, en la provincia italiana de Avelino) y murió en Nápoles el 29 de diciembre de 1883. Mientras cursaba la segunda enseñanza empezó una serie de lecturas literarias, históricas y filosóficas.
En 1839 inició sus clases privadas de lengua y gramática; al mismo tiempo fue profesor del colegio militar de la Nunziatella. Las lecciones de este período napolitano fueron transcritas, resumidas y ordenadas por Benedetto Croce en Teoría e historia de la literatura (v.).
De Sanctis interesóse también por la política y participó con sus discípulos en los motines contra los Borbones; ello le llevó varias veces a la cárcel. Durante el cautiverio estudió el alemán y tradujo el Manual de una historia general de la poesía de Rosenkranz y la Lógica de Hegel, y compuso el drama Torquato Tasso.
Desterrado y debiendo embarcar para América, logra alcanzar el Piamonte. En 1854-55 dio en Turín un curso acerca de Dante con gran éxito, al que asistió Alessandro D’Ancona (v. Lecciones inéditas acerca de la «Divina Comedia»). En enero de 1856 es nombrado profesor de literatura italiana en el Politécnico de Zurich.
En Suiza conoce a Burkhardt, Vischer, Ricardo Wagner, Matilde Wesendonk y Mazzini, y escribe las Lettere a Teresa, dirigidas a una alumna de Turín, velada manifestación de amor; tal sentimiento, ya susceptible de ser vislumbrado en algunos pasajes de las Lettere a Virginia y de las Cartas del destierro (v.), no se vio correspondido. Enseñó en Zurich durante nueve semestres; en este tiempo da lecciones acerca de Dante y los poemas caballerescos, y madura Ensayos sobre el Petrarca (v.).
Así como el fragmento autobiográfico La juventud (v.) nos habla del primer período napolitano del autor, las Cartas del destierro permiten seguir su vida y el desarrollo de su personalidad durante la permanencia de De Sanctis en Turín y Zurich, época en que fue profundizando la tendencia historicista de su crítica. En 1860 regresa a Nápoles y recibe de Garibaldi el mando de gobernador de Avelino.
Aquel mismo año es nombrado director de Instrucción Pública y trabaja activamente en la reforma de la Universidad napolitana. Diputado en el primer Parlamento italiano, renunció a la cátedra de Estética en Nápoles. Con Cavour y Ricasoli fue ministro de Instrucción Pública (1861-62), y entre 1863 y 1867 dirigió el periódico L’Italia y trató de establecer una oposición constitucional.
Por aquel entonces publica Ensayos críticos (v.) inicia su colaboración en Nuova Antología (v.) con muchos de los estudios literarios que habrían de figurar luego en Nuovi saggi critici, y lleva a cabo la gran Historia de la literatura italiana (v.).
En 1872 alcanza la cátedra de literatura comparada en la Universidad de Nápoles y profesa cuatro cursos acerca de los temas siguientes: Manzoni (v. Manzoni), la escuela liberal, la democrática (v. La literatura italiana del siglo XIX) y Leopardi (v. Estudios sobre Giacomo Leopardi). Posteriormente desarrolló actividades políticas y periodísticas y por dos veces (1878 y 1879-81) fue de nuevo ministro de Instrucción Pública. Murió asistido por María Teresa Arenaprimo, con la que había contraído matrimonio en 1863.
L. Caretti