El protagonista, un millonario que es uno de los hombres nuevos más poderosos del México posrevolucionario, permanece inmovilizado en su cama desde el comienzo hasta el final de la obra, con capacidad de ver, revivir y corregir su visión del pasado, pero completamente impotente para cambiarlo. Artemio, viejo y enfermo, ha perdido el control de todas sus funciones corporales y sólo le queda la lucidez.
Mientras espera la operación, recuerda su vida anterior: la época en la que escapó a la ejecución durante la revolución, su boda con Catalina, su intento de conservar el favor del presidente y su rápido aumento de fortuna, gracias a la ayuda norteamericana; pero todos estos triunfos los consiguió a costa de amor, amistad, relaciones, etc.
Estas pérdidas las registra un alter ego que se dirige a Artemio llamándole tú, y una narración paralela en tercera persona recoge otro aspecto, no el yo subjetivo sino el declive objetivo de Artemio como hombre. Todo esto hace de Cruz una verdadera encarnación del México posrevolucionario, en el que el joven y espontáneo revolucionario se convierte en un anciano rico e inválido, cuya riqueza procede del extranjero. Al final de la novela el tú, el yo y el él se unifican y Artemio muere en el hospital.

