[Disputationum in astrologiam líbri duodecim.]. Obra publicada en 1496. La Astrología parte del supuesto que el universo celeste y terreno forman un todo orgánico. Y como los astros y el cielo son más sensibles y más fieles, en ellos es donde mejor se pueden conocer los hechos humanos ya acaecidos y la previsión o la causa inmediata de nuevos hechos. La afirmación del valor científico de la Astrología, que por otra parte no fue ajena al desenvolvimiento de los estudios astronómicos, se apoya en la tradición estoica, pasada al neoplatonismo, del determinismo universal, que se difundió mucho en el Renacimiento.
Contra ella expone Pico, una serie de argumentos de valor diverso. Uno de los principales es el de asegurar que los filósofos han condenado siempre la Astrología, que tampoco encuentra apoyo en la opinión corriente porque carece de coherencia lógica y porque a menudo degenera en absurdos y en discusiones inútiles. Además la Iglesia y la Religión no pueden tampoco estar de acuerdo con los prejuicios de la Astrología, razón por la cual la autoridad religiosa, además de la civil, la han condenado siempre. El argumento más fuerte es uno predilecto del autor; el de la dignidad del hombre, libre árbitro de su propio destino. Repugna pensar que el hombre, ser espiritual, esté fatalmente determinado por los astros que son seres materiales. Añade que, aunque acaeciera inevitablemente lo que se prevé interrogando a los astros, sería mejor no preverlo, por lo que la Astrología es una ciencia inútil.
Si Rogerio Bacon afirma que la Religión es compatible con la Astrología, es porque «coeli enarrant gloriam Dei et opera manus ejus annuntiant firmamentum». Pico se apoya en San Pablo que opone la Religión a la Astrología como la luz a las tinieblas. Y en fin, si el influjo de los astros es real y eficaz, ¿por qué razón dos gemelos nacidos a la misma hora, o por lo menos concebidos en el mismo instante, tienen diferente destino? Eso significa que, sin duda, el influjo de los cielos es muy vago e indistinto y por tanto que no son éstos la causa de los acontecimientos humanos, que dependen de otros muchos motivos particulares.
S. Ruta