El joven Ishmael, narrador y testigo, zarpa en la ballenera «Pequod», que está capitaneada por Achab. Éste ha jurado venganza a Moby Dick, una poderosa y maligna ballena blanca que en un viaje anterior le cortó una pierna. La tripulación teme al diabólico monstruo, aunque esté hipnotizada por la sed de venganza de su capitán y lo siga. Se inicia así una persecución que se extiende por los mares de tres cuartas partes del globo.
El clima extenuante de la espera sirve de pretexto para largas reflexiones de carácter filosófico, en las que la blancura de la inefable ballena se convierte en metáfora de realidades que están más allá de la comprensión humana. El indio Queequeg, el único verdadero amigo de Ishmael, morirá antes del fin de la peripecia, tras haberse construido un ataúd sobre el cual había taraceado extraños jeroglíficos.
La caza propiamente dicha aparece descrita sólo en los tres últimos capítulos: Moby Dick, avistada y luego arponeada, arrastra en una loca carrera las lanchas de la ballenera, hundiendo el barco y a su tripulación, y arrastrando al abismo al propio Achab, crucificado sobre su espalda por las cuerdas de los arpones. El único superviviente es Ishmael, que escapa a la muerte utilizando el ataúd de Queequeg a modo de embarcación improvisada.