El tema se abre con una invocación a Venus, como símbolo de la voluptas, del placer, esto es, de la energía generadora que existe en la naturaleza.
Libro I: Exaltada la victoria de Epicuro sobre la superstición religiosa y afirmada la necesidad de una doctrina verdadera y racional de la Naturaleza, se exponen sus principios fundamentales: nada nace de la nada y nada es originado por un principio divino; nada se destruye. El todo consiste en materia y vacío; el vacío permite el movimiento de los átomos, y éstos, al unirse forman los cuerpos. Refutadas las doctrinas del materialismo preso- crático, de Anaxágoras, Heráclito y Empédocles, el discurso se reanuda con la demostración de que son infinitos los átomos e ilimitado el vacío.
Libro II: Se inicia con el elogio de la filosofía epicúrea, que procura por sí sola la tranquilidad de ánimo eliminando los miedos inútiles. Las dos leyes que rigen los átomos son la gravedad y la desviación espontánea, y de ellas depende su unión. Existen infinitos mundos y todos (comprendido el nuestro) están destinados a una muerte inevitable.
Libro III: Se abre con el elogio de Epicuro, cuyas enseñanzas ayudan a superar el temor al más allá a través del estudio del alma. En el hombre existen el anima (fuerza vital esparcida por todo el cuerpo) y el animus (parte racional con sede en el pecho); éstas son de naturaleza corpórea, están compuestas de átomos sutiles que se hallan destinados también a separarse con la muerte: los tormentos del infierno no son sino meras fábulas, en cambio son reales los causados por la estupidez de los hombres.
Libro IV: Tras reafirmar la originalidad de su empresa poética, Lucrecio pasa a ocuparse de la teoría del conocimiento. Éste es debido a ios simulacro, sutiles membranas de átomos que se desprenden de los cuerpos y permiten las sensaciones. Siguen el examen de la vista (y las explicaciones de las ilusiones), del oído, del gusto y del olfato. También las imágenes pensadas provienen de los simulacra, que se agitan en el aire: pensar significa concentrarse en algunos de ellos. Sobre la base del principio según el cual la función crea el órgano, son examinados el hambre, la sed, el movimiento, el sueño, las ensoñaciones y el amor. Éste, fuera de los impulsos fisiológicos, es una pasión terrible, por cuanto es irracional. Siguen los problemas relacionados con la herencia, la esterilidad y la fecundidad.
Libro V: A una nueva exaltación de Epicuro, sigue la exposición de su teoría cosmológica, que comprende el nacimiento y la formación del cosmos, el movimiento de los astros y sus causas, la ubicación de la Tierra, inmóvil en el vacío, los problemas relacionados con el sol y la luna (las órbitas, el día, la noche, los eclipses, las estaciones), y el origen de la Tierra y sus vicisitudes antes de la aparición del hombre. Se pasa, luego a la historia de la civilización humana, interpretada como un progresivo alejamiento de la felicidad de los orígenes.
Libro VI: Tras un último elogio de Epicuro, al que Atenas dio sus orígenes (cosa más importante que el haber dado las primeras mieses —el trigo de Dcmétcr— y las primeras leyes), se analizan algunos fenómenos atmosféricos y telúricos, cataclismos y pestes, siempre con el fin de mostrar en ellos la acción de causas naturales y no divinas. El tratamiento de las enfermedades y de las epidemias concluye con la descripción de la peste de Atenas del 430 a.C.