Nació en Guadix entre 1570 y 1574, murió en la misma ciudad el 8 de septiembre de 1644. Hijo natural del noble Melchor de Amescua y Mira y de Beatriz de Torres y Heredia, ambos solteros, este origen ilegítimo debía ejercer una poderosa influencia sobre su carácter, que fue violento y lunático. Hizo los primeros estudios en su ciudad natal. A los dieciocho años fue enviado al Colegio Imperial de San Miguel de Granada, donde estudió Teología y Derecho, dedicándose quizá más a las musas que a las Pandectas. Terminados sus estudios fue nombrado (1600) «teniente y alcalde» de Guadix; pero él prefirió la carrera religiosa que le aseguraba mayores beneficios. En 1601 se ordenaba de sacerdote y poco después se daba a conocer como dramaturgo: en efecto, su primera comedia, La rueda de la Fortuna (v.), lleva la fecha de 1604. En 1609 fue nombrado capellán de la Capilla Real de Granada, y parece que al año siguiente acompañó al conde de Lemos a Nápoles, donde figuró entre los fundadores de la Academia de los «Ociosos». Hacia 1618 volvió a España y tomó parte en las fiestas de San Isidro (1620).
Poco antes le había sido propuesto por el cardenal infante don Fernando de Austria el cambio de su capellanía por otra, y en en espera de decidirse siguió al cardenal a Madrid, donde, olvidado de sus deberes eclesiásticos y sin preocuparse por las protestas del cabildo de Granada, pasó diez años en la capital donde tomó parte en la vida literaria y teatral y fue amigo de los mayores ingenios de su tiempo (Cervantes, Lope de Vega, Góngora, Tirso de Molina, etc.); émulo de todos ellos escribió e hizo representar una serie de dramas y comedias que le han dado un puesto representativo en el teatro del Siglo de Oro. En 1613 fue nombrado arcediano de Guadix y al año siguiente se presentó ante el cabildo de la catedral para tomar posesión de su beneficio y hacer profesión de fe. Pero, poco después, llevado por su carácter violento e irascible, promovió escándalos y llegó a abofetear al maestrescuela de la catedral. A su muerte dejó sesenta obras, divididas en autos sacramentales, comedias bíblicas, «de santos», históricas y legendarias, de capa y espada, de costumbres, etc. Entre las más conocidas figuran El esclavo del demonio (v.), su obra maestra; La Fénix de Salamanca (v.), La rueda de la Fortuna, La desdichada Raquel, Obligar contra su sangre (v.), etc.
Mira de Amescua es un continuador de las formas dramáticas de Lope de Vega; pero tiende a acentuar la complicación de la trama, que a veces es doble y produce confusión. Presenta indudable originalidad en algunos temas, en especial en aquellas obras con protagonista femenino como La Fénix de Salamanca, La tercera de sí misma y Obligar contra su sangre. En No hay burlas con las mujeres, Mira de Amescua desarrolla el tema de la defensa del honor por parte de la mujer, tema que adquirirá gran importancia en Rojas Zorrilla (v.). Entre las comedias de costumbres, que constituyen un reflejo de la situación social, la más importante es La casa del tahúr. Entre las comedias de tema histórico nacional sobresale La desdichada Raquel, que deriva de una comedia de Lope sobre los amores de Alfonso VIII con la judía de Toledo. De ambiente cortesano o palatino son El palacio confuso y Galán, valiente y discreto, donde el tema de la rivalidad entre los pretendientes a la mano de una dama se desenvuelve a través de pruebas de ingenio y cuestiones amorosas que los galanes han de resolver; es esencial en ellas la intervención del «gracioso». Entre las obras de tema religioso descuellan dos: El ermitaño galán y mesonera del cielo, de asunto medieval, y en particular El esclavo del demonio, ejemplo característico de la comedia de fondo religioso movida por las preocupaciones teológicas de la Contrarreforma.
El teatro de Mira de Amescua , aun derivando del de Lope de Vega, tiene en cierto modo puntos de contacto con el de Calderón. Sus autos sacramentales y comedias bíblicas tienen menos importancia. Mira de Amescua fue también un fino poeta lírico y es conocidísima su «canción real» que comienza con el verso «Ufano, altivo, alegre, enamorado». Entre sus obras dramáticas pueden recordarse también El ejemplo mayor de la desdicha, y capitán Belisario (v. Belisario), El conde Alarcos, Vida y muerte de San Lázaro (v. Cada cual) y La adúltera virtuosa: Santa María Egipcíaca.
M. Muñoz Cortés